Neuro - Oncologie

Erasmus MC » Neuro-Oncologie » VOOR ARTSEN » Hematologische Maligniteiten

Jacoline Bromberg

18 januari 2010

 

Bij patiënten met een hematologische maligniteit omvat de differentiaal diagnose van neurologische verschijnselen altijd zowel een lokalisatie of complicatie van de maligniteit in het CZS als de complicaties van behandeling. De relatieve frequentie van voorkomen van een CZS lokalisatie bij de specifieke maligniteit, alsmede de hematologische situatie en de (bekende) bijwerkingen van de gebruikte medicamenten bepalen de waarschijnlijkheid. De tabel geeft een beknopt overzicht weer.

 

Tabel. Overzicht van meest voorkomende neurologische complicaties van hematologische maligniteiten.

 

 

Hieronder volgen eerst enkele algemene opmerkingen over kliniek en diagnostiek, gevolgd door specifieke, ziekte-gerelateerde onderdelen.

Naar boven

In het algemeen helpen de klinische verschijnselen voornamelijk met het lokaliseren van de aandoening meer dan met analyse van de oorzaak. Van groot belang is wel de anamnese naar de snelheid en het tijdstip van ontstaan in relatie tot de ziekte, eventuele leucocytose of leuco- en thrombopenie en het gebruik van bepaalde medicamenten, met name cytostatica. In het algemeen is, zoals ook bij patiënten met solide tumoren, een verdachte anamnese ook zonder afwijkingen bij neurologisch onderzoek voldoende reden voor aanvullende diagnostiek.

 

Het verdient de voorkeur een MRI zonder en met gadolineum te maken tenzij uitsluitend informatie gezocht wordt over het al dan niet bestaan van een intracraniële bloeding. MRI is gevoeliger voor afwijkingen in de witte stof, leptomeningeale aankleuring en subtielere lokalisaties van de maligniteit, alsmede de uitbreiding van een parenchymlesie. Echter, de gevoeligheid ook van MRI voor het aantonen van leptomeningeale lokalisaties van de meeste hematologische maligniteiten is beperkt.

 

Routinebepalingen zoals eiwitgehalte en celgetal kunnen helpen om de waarschijnlijkheid van een liquorlokalisatie te ondersteunen. Bij een serie van 219 ongeselecteerde patiënten met een hematologische maligniteit bleek de kans op het bestaan van een liquor lokalisatie bij een liquor pleiocytose 10 keer zo groot als wanneer er geen celreactie was.¹ De kans op lokalisatie bij verhoogd totaal eiwit was ongeveer 3x verhoogd. Desalniettemin had 19% van de patiënten met een normaal eiwit en celgetal alsnog een liquorlokalisatie; ook normale bevindingen bij routineonderzoek sluit dus een liquorlokalisatie niet uit. 

Naast routineonderzoek dient cytomorfologische beoordeling en zo mogelijk immunofenotypering middels flowcytometrie plaats te vinden. Met flowcytometrie worden markers op het celoppervlak gelabeld en is het mogelijk zeer kleine monoklonale populaties aan te tonen. Flowcytometrie is 2-3 keer zo gevoelig als cytomorfologie voor het aantonen van een hematologische maligniteit in de liquor.¹ Desondanks komt het sporadisch voor dat flowcytometrie ten onrechte negatief is en cytomorfologie positief: beide methoden moeten dus naast elkaar gebruikt worden.

Bij normale bevindingen en klinische verdenking op een liquorlokalisatie is herhalen van de lumbale punctie zinvol - bij 20% van de patiënten is de eerste liquor vals-negatief - maar slechts 5% heeft meer dan 3 puncties nodig om de diagnose te bevestigen. Daarnaast is bij symptomatische patienten onderzoek naar (opportunistische) infecties vrijwel altijd geindiceerd.

 

 

Bij M.Hodgkin is de kans op een CZS lokalisatie dermate klein dat directe of indirecte complicaties van behandeling of een niet-gerelateerde aandoening doorgaans waarschijnlijker is. De grootste serie is een recente trans-Atlantische serie die 16 patienten met een CZS lokalisatie van M Hodgkin beschrijft.²

^{Naar boven}

Van alle patienten met een systemisch NHL heeft of krijgt ca 5% een CZS lokalisatie; bij 20-25% daarvan is dit reeds aanwezig bij aanvang van de ziekte. Het betreft doorgaans een liquorlokalisatie, waarbij 20-25% (tevens) een (hersen)parenchymlesie heeft. Patiënten met een agressief lymfoom zoals een Burkitt of een lymfoblastair lymfoom hebben een veel grotere kans (25%) dan patienten met een laaggradig lymfoom (<3%).³ Het diffuus grootcellig B-cellymfoom (DGBL) heeft een intermediair risico waarbij de aanwezigheid van meer dan 1 extranodale lokalisatie ofwel een lokalisatie in orbita, sinussen, of testis een rol spelen.^3;4 Profylactische intrathecale behandeling wordt geadviseerd bij patiënten met een Burkitt of een lymfoblastair lymfoom en bij patiënten met een DGBL en een lokalisatie in bovengenoemde risico gebieden. Doorgaans wordt dan 6 keer (1 x per kuur) intrathecaal MTX gegeven tenzij een specifiek protocol anders aangeeft.

Klinische verschijnselen zijn doorgaans passend bij de lokalisatie in liquor of hersenen waarbij aangetekend moet worden dat een deel van de patiënten met een bewezen liquorlokalisatie asymptomatisch is. Liquorlokalisatie komt het meeste voor en kan zich presenteren met radiculaire klachten of verschijnselen, hersenzenuwuitval of hoofdpijn. Een parenchymlokalisatie presenteert zich doorgaans met verschijnselen passend bij een focaal of multifocaal RIP.
Differentiaal diagnose

Afhankelijk van het klinisch beeld omvat de differentiaal diagnose infecties, eventueel bloedingen, en andere oorzaken van een focaal RIP in cerebro. Neurotoxiciteit van medicatie staat in de differentiaal diagnose in geval van polyneuropathie (vincristine, cisplatin), een (sub-)acuut cerebellair syndroom (cytarabine), encephalopathie (methotrexaat, busulfan), of insulten(busulfan). Bij langdurige leucopenie moet ook gedacht worden aan opportunistische infecties.

Behandeling
Behandeling hangt af van het tijdstip van optreden van de CZS lokalisatie. Wanneer dit reeds bij aanvang van de ziekte is, wordt intrathecale behandeling met methotrexaat (MTX) toegevoegd aan de standaard systemische behandeling (meestal CHOP + Rituximab) waarna veelal radiotherapie op de schedelinhoud en het symptomatische gebied (indien dat anders is) gegeven wordt. Intrathecaal wordt initieel 2 keer per week behandeld totdat de liquor 2 opeenvolgende keren schoon is. Daarna met afnemende frequentie tot 10-14 injecties. Met deze behandeling is de prognose van patiënten met een CZS lokalisatie gelijk aan die van patiënten met andere extranodale lokalisaties van de ziekte.

 

Indien de CZS lokalisatie later optreedt wordt gesproken van een CZS recidief. In dat geval bewerkstelligt behandeling met intrathecale chemotherapie, doorgaans MTX, cytarabine of Depocyteâ (liposomaal cytarabine) en/of radiotherapie op symptomatische gebieden symptomatische verbetering bij 50-80% van de patienten. Echter, doorgaans treedt gelijktijdig met het CZS recidief of kort erna tevens een systemisch recidief op en de prognose wordt uiteindelijk grotendeels door het systemische recidief bepaald. Zonder systemische behandeling, naast de behandeling van het CZS, is de prognose infaust. Zelfs wanneer daarnaast systemische chemotherapie gegeven wordt bedraagt de mediane overleving slechts 2-4 maanden en is de 1 jaars-overleving ca.10%. Behandeling met hoge dosis chemotherapie gevolgd door perifere stamceltransplantatie (PBSCT) kan bij geselecteerde patienten met een CZS recidief leiden tot een goed resultaat.^5;6 De verwachting is dat toevoeging van hoge dosis MTX (HD-MTX), analoog aan de behandeling van het primair CZS-lymfoom (zie verder), aan systemische chemotherapie en PBSCT voor het recidief NHL, tot verdere verbetering van de prognose zal leiden. Deze behandeling wordt momenteel onderzocht in een landelijke fase II HOVON (Stichting Hematologie-Oncologie Volwassenen Nederland) studie. Het verdient aanbeveling alle patienten met een CZS recidief van een systemisch NHL te verwijzen naar een van de deelnemende grote centra.

Naar boven

is een non-Hodgkin lymfoom, dat per definitie uitsluitend in het centrale zenuwstelsel (hersenen, leptomeningen, ruggenmerg en oog) gelokaliseerd is. De incidentie is ca 3 per 1.000.000 per jaar en het betreft in 95% een grootcellig B-cellymfoom.⁷ De meest voorkomende lokalisatie van het PCNSL is de hersenen, waarbij het veelal een periventriculair of in het corpus callosum gelegen ruimte-innemend proces betreft dat in ca 40% van de patienten multifocaal is. Bij ca 25% van de patienten is tevens sprake van een liquorlokalisatie en bij 5-20% een intra-oculair lymfoom. Alle patienten dienen volledig gestageerd te worden inclusief CT-hals-thorax-abdomen, beenmergpunctie en oogheelkundig consult. Standaardbehandeling bij patienten in een goede conditie is hoge-dosis methotrexaat (HD-MTX) bevattende chemotherapie eventueel gecombineerd met intrathecale chemotherapie en gevolgd door bestraling van de schedelinhoud.⁸ Of bestraling veilig achterwege gelaten kan worden ter voorkoming van late toxiciteit wordt momenteel in Duitsland onderzocht. Bij patienten boven de 60 jaar wordt bestraling in geval van goede respons achterwege gelaten in verband met het hoge risico op late bestralingsencephalopathie. Leeftijd en performance status zijn waarschijnlijk de belangrijkste prognostische factoren zowel voor overleving als voor late toxiciteit van behandeling.⁹ Bij oudere patienten in een matige conditie is uitsluitend radiotherapie ter palliatie en levensverlenging te overwegen. Voor uitgebreidere informatie betreffende het primair CZS lymfoom verwijs ik naar dat deel van deze website.

 Naar boven

 c)neurolymfomatose

Neurolymfomatosis is een infiltratie van een of meerdere onderdelen van het perifere zenuwstelsel door lymfoomcellen. Het kan zich presenteren zowel met een pijnlijke als met een pijnloze aantasting van perifere zenuwen, plexus, wortels, hersenzenuwen of een combinatie daarvan. Een pijnlijke polyradiculoneuropathie is de meest voorkomende verschijningsvorm.¹⁰ Neurolymfomatosis kan ontstaan bij patiënten met een uitgebreid aktief non-Hodgkin lymfoom maar kan ook het eerste teken zijn van een recidief van een eerder behandeld lymfoom of zelfs de eerste en/of enige manifestatie van een lymfoom. Differentiaal diagnostisch moet, wanneer de patiënt reeds bekend is met een lymfoom, gedacht worden aan een leptomeningeale lokalisatie of bijwerkingen van chemo- of radiotherapie. Wanneer de patiënt niet bekend is met een lymfoom omvat de differentiaal diagnose ook infectieuze, inflammatoire en paraneoplastische aandoeningen evenals deficiënties en intoxicaties. Neurolymfomatosis komt in 25-50% van de gevallen gelijktijdig voor met een leptomeningeale lokalisatie. De diagnose is vaak moeilijk te stellen. MRI kan verdikte aankleurende zenuwen, wortels of plexus laten zien maar de afwijkingen zijn vaak subtiel. Biopt van een aangedane zenuw is in principe diagnostisch maar niet altijd mogelijk, bijvoorbeeld wanneer een proximale zenuw of wortel is aangedaan. De laatste jaren wordt FDG-PET steeds vaker gebruikt in de diagnostiek van lymfomen. Ook bij de diagnose neurolymfomatosis, zeker wanneer dit optreed in het kader van een reeds bekend Non-Hodgkin lymfoom, kan een PET-scan de diagnose bevestigen. PET gekoppeld aan CT (PET-CT) geeft naast metabole informatie ook betere lokaliserende informatie. Hoewel de literatuur betreffende neurolymfomatosis uitsluitend case-reports en kleine series bevat lijkt het belangrijkste onderdeel van de behandeling systemische chemotherapie te zijn, eventueel in combinatie met intrathecale chemotherapie (in geval van tevens aanwezige liquor lokalisatie) en gevolgd door bestraling van aangedane gebieden.

Naar boven

|