Neurologie en chemotherapie
Walter Taal
14 September 2009
Inhoudsopgave:
Inleiding
Centraal zenuwstelsel complicaties
Ifosfamide
Methotrexaat (MTX)
Cytarabine (ARA-C)
5-fluorouracil (5-FU)
L-asparaginase
Angiogenese remmers
All-trans-retinoic acid (ATRA)
Perifere neurotoxiciteit
Vincristine
Cisplatine
Oxaliplatin
Taxanen
Bortezomib
Thalidomide
Beleid bij perifere neurotoxiciteit
Conclusies
Literatuur
In de afgelopen jaren zijn er een toenemend aantal nieuwe antineoplastische geneesmiddelen geïntroduceerd. Naast de traditionele cytotoxische chemotherapeutische geneesmiddelen zijn er nu hormonale geneesmiddelen, biologische geneesmiddelen, monoclonale antilichamen en meer recent ook tyrosine kinase inhibitoren. Het toenemende gebruik van agressieve antineoplastische middelen, welke potentieel neurotoxisch zijn, en de toegenomen overleving, hebben geresulteerd in een toegenomen frequentie van neurologische complicaties bij patiënten met kanker. Milde toxiciteit van antineoplastische geneesmiddelen op de lever, long of nier, geven naast afwijkende laboratorium waarden, meestal geen symptomen, terwijl vergelijkbare neurotoxiciteit kan leiden tot invaliderende en irreversibele symptomen. Het is dan ook van groot belang de symptomen van neurotoxiciteit snel te herkennen, zodat irreversibele schade kan worden voorkomen. Een aantal centraal - en perifeer neurotoxische chemotherapeutica wordt hieronder besproken.
Centraal zenuwstelsel (CZS) complicaties van chemotherapie zijn relatief zeldzaam. Hoewel enkele middelen, zoals bv methotrexaat, geassocieerd zijn met een relatief hoge frequentie van CZS complicaties. Het optreden van CZS complicaties en de ernst is afhankelijk van diverse factoren, zoals de dosis, leeftijd, simultaan toegediende chemotherapeutica of radiotherapie en/of co-existent metabole stoornissen.
De CZS complicaties kunnen optreden door een direct toxisch effect van de chemotherapie op het CZS of indirect door metabole en/of cerebrovasculaire stoornissen welke veroorzaakt worden door de chemotherapie. Enkele frequent gebruikte chemotherapeutica die regelmatig CZS complicaties geven worden hier besproken.
Ifosfamide is een alkylerend middel, dat toegepast wordt bij veel maligne
aandoeningen, waaronder testistumoren, ovariumcarcinoom en sarcomen. Ifosfamide veroorzaakt een metabole encefalopathie van wisselende intensiteit in 5-30% van de patiënten.1 Het klinisch beeld kan bestaan uit verwardheid, (akoestische) hallucinaties, een gedaald bewustzijn, epileptische insulten, extrapiramidale symptomen en/of een cerebellair syndroom. De klinische symptomen ontstaat binnen uren tot dagen na de start van ifosfamide en verdwijnen meestal compleet binnen 3 dagen na het staken. Een EEG laat vaak ritmische delta activiteit zien. Een MRI-hersenen en de liquor laten meestal geen afwijkingen zien. In de literatuur worden veel predisponerende factoren beschreven, waaronder nierfunctiestoornissen, laag serum albumine en concomitant cisplatin2,3
Diverse onderzoekers hebben effect van methyleen blauw aangetoond op de encefalopathie en en het profylactisch geven van methyleen blauw kan de kans op encefalopathie verminderen.4
MTX is een foliumzuurantagonist en voorkomt de omzetting van foliumzuur in tetrahydrofolaat, nodig voor purine en thymidine synthese. Op deze manier voorkomt het DNA synthese in de S-fase van de celcyclus en wordt gebruikt bij veel soorten kanker, waaronder leukemie en (primair CZS) lymfomen.
Intrathecale MTX kan het beeld geven van een aseptische meningitis.5 Dit beeld begint 2-4 uur na de injectie en kan 12-72 uur aanhouden en bestaat uit hoofdpijn, rugpijn, misselijkheid, braken en/of lethargie. Het kan worden voorkomen door gelijktijdige toediening van corticosteroïden.
Hoge dosis MTX kan acute, subacute en chronische neurotoxiciteit geven.6 De acute neurotoxiciteit bestaat uit somnolentie, verwardheid en insulten binnen 24 uur na toedienen en verdwijnen meestal spontaan. In dergelijke gevallen kan MTX vaak opnieuw worden gegeven.
Chronische MTX neurotoxiciteit treedt op maanden tot jaren na therapie met MTX. Het is het beeld van een leucoencefalopathie, met cognitieve stoornissen, somnolentie, insulten, ataxie en hemiparese. De MRI-scan laat het beeld zien van atrofie en uitgebreide wittestof lesies. Het syndrome kan ontstaan na MTX alleen, maar treedt veel vaker op indien er radiotherapie is gegeven op de schedelinhoud, vooral wanneer dit vooraf is gegaan aan de toediening van MTX. Dit syndroom kan ernstig verlopen met de dood als gevolg en er bestaat geen effectieve therapie. In de standaardbehandeling van patiënten met een primair CZS lymfoom, met MTX-bevattende chemotherapie gevolgd door radiotherapie van de schedelinhoud, wordt zeker bij ouderen (boven de 60 jaar) de radiotherapie weggelaten in verband met de late toxiciteit. Late encefalopathie wordt gezien bij 20% van de patiënten na 5-8 jaar en bij 80 % van de patiënten ouder dan 60 die meer dan 1 jaar overleven na behandeling.7
ARA-C is een pyrimidine analoog en zijn active metaboliet Ara-CTP remt de DNA synthese en wordt gebruikt bij de behandeling van leukemie, lymfomen en leptomeningeale metastasen. Bij hoge dosis (3g/m2) wordt in 10-25% van de patiënten een acuut cerebellair syndroom gezien.8 Riscofactoren zijn een hogere leeftijd (>50 jaar) met lever- of nierfunctiestoornissen en een onderliggend neurologische aandoening. Typisch bestaat het beeld uit somnolentie en soms een encefalopathie 2-5 dagen na toediening en direct daarop een milde tot ernstige cerebellaire ataxie. Een MRI later in het beloop laat vaak cerebellaire atrofie zien. Histologie laat verlies van Purkinje cellen zien. Er bestaat geen therapie en de behandeling met ARA-C moet direct worden onderbroken. Regelmatig is er spontaan herstel van de klinische symptomen, maar vaak is er ook sprake van een irreversibel beeld. Bij hoge dosis ARA-C is ook wel perifere neurotoxiciteit beschreven.
Liposomaal cytarabine (Depocyte) is geregistreerd voor de intrathecale behandeling van lymfomateuze meningitis geeft regelmatig het beeld van een aseptische meningitis/arachnoiditis, zoals dat boven beschreven is bij intrathecaal MTX.9
5-FU wordt vaak gebruikt, onder andere bij de behandeling van gastrointestinale tumoren, hoofd en hals tumoren en het mammacarcinoom. Een acuut cerebellair syndroom kan optreden in 5% van de patiënten.10 Het beeld ontstaat weken tot maanden na toediening. Vaak is het compleet reversibel, maar bij een herstarten van de 5-FU kunnen de symptomen weer optreden.
Dit geneesmiddel geeft depletie van L-asparagine door hydrolyse, waardoor de asparagine afhankelijke eiwitsynthese gestopt wordt. Het voornamelijk gebruikt bij de behandeling van acute lymfatische leucemie. L-asparaginase interfereert ook met de coagulatie, waardoor er soms thrombotische of hemorrhagische cerebrovasculaire complicaties optreden. De meest voorkomende complicatie is een veneuze sinusthrombose met veneuze cerebrale infarcten.11 Deze complicaties treden meestal op enkele weken na de start van de behandeling. Patiënten presenteren zich vaak met hoofdpijn, insulten en focale neurologische uitval. Vaak worden anticoagulantia gegeven, hoewel er geen hard bewijs is voor de effectiviteit hiervan. De prognose is vaak goed, hoewel een recidief kan optreden, zodra de behandeling met L-asparaginase wordt hervat.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) speelt een belangrijke rol bij diverse maligniteiten en recent zijn er meerdere anti-VEGF middelen ontwikkeld. De geregistreerde anti-VEGF geneesmiddelen zijn bevacizumab (monoclonaal antilichaam), sunitinib en sorafenib (beide tyrosine kinase inhibitoren). VEGF remmers worden in toenemende mate gebruikt bij het niercel carcinoom, colorectaal carcinoom, longcarcinoom, mammacarcinoom en glioblastoma multiforme.
Het posterior reversable leucoencephalopathy syndrome (PRES) wordt gekenmerkt door (relatieve) hypertensie, hoofdpijn, veranderd bewustzijn, visuele stoornissen en epileptische insulten. Op de MRI zijn typische T2-gewogen afwijkingen zichtbaar in de occipitaal kwabben. De meeste patienten herstellen zonder rest verschijnselen na het stoppen van het oorzakelijk geneesmiddel.
De meeste anti-VEGF middelen veroorzaken hypertensie en slechts een kleine verhoging van de diastolische bloeddruk kan leiden tot het ontstaan van PRES. Bij elk van de bovenstaande VEGF remmers is het beeld beschreven van een PRES.12,13,14 Hypertensie is frequente en dosislimiterende complicatie van de meeste VEGF remmers en het is dan ook waarschijnlijk dat PRES kan optreden bij alle VFG remmers.
All-trans-retinoic acid (ATRA)
ATRA is een vitamine A analoog en wordt gebruikt bij de behandeling van promyelocyten leukemie. Het veroorzaakt soms een communicerende hydrocephalus, met hoofdpijn, misselijkheid, braken, papiloedeem en soms bewustzijnsstoornissen.15 Acetazolamide kan effectief zijn, maar soms moet de therapie worden onderbroken. Bij het hervatten van de ATRA is er vaak een recidief van de hydrocephalus.
Perifere neurotoxiciteit is een dosisbeperkende en invaliderende bijwerking van diverse belangrijke chemotherapeutische middelen. In het bijzonder vincristine, cisplatine, oxaliplatin, paclitaxel en docetaxel zijn veel gebruikte antineoplastische middelen waarvan bekend is dat ze perifere neuropathie veroorzaken. De recent geregistreerde proteasoomremmer bortezomib, effectief bij multipel myeloom, is het meest recente voorbeeld van een effectief antineoplastisch middel dat ernstige en vaak pijnlijke neuropathie kan veroorzaken. De meeste van deze middelen veroorzaken axonale neuropathie, welke schade aan de kern van het perifere neuron kan toebrengen, maar er zijn grote verschillen tussen de neuropathieën die door de verschillende medicijnen worden veroorzaakt.
Vincristine veroorzaakt vaak vroeg in de behandeling een axonaal sensomotorische neuropathie, gekenmerkt door paresthesieen en gevolgd door ernstige motorische zwakheid bij voortzetting van de behandeling.16 Pijn is hierbij geen in het oog springend kenmerk. Autonome neuropathie komt vaak voor (ileus, orthostatische hypotensie). Zelfs in gevallen met een wat ernstiger neuropathie kan na verloop van tijd goed herstel optreden. De oorzaak is waarschijnlijk een door vincristine geïnduceerde interferentie met microtubuli, waardoor het axonale transport wordt verstoord. Neurotoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit van vincristine, in het bijzonder afhankelijk van de dosis per cyclus. Andere vinca alkaloïden zijn veel minder toxisch.
Cisplatine beïnvloedt voornamelijk de sensorische zenuwlichaampjes, welke zich in de sensorische wortelganglia bevinden. Dit kan worden veroorzaakt door een afwezigheid van de bloed zenuwbarrière van dit deel van het zenuwstelsel, waardoor er een grotere accumulatie optreedt binnenin het sensorische zenuwlichaam. Het klinische kenmerk is dat van een axonale sensorische neuropathie, cumulatief, dosisafhankelijk, voornamelijk optredend bij cumulatieve dosisniveaus van 420 mg/m2 of hoger. De gnostische zenuwen zijn het meest ernstig aangetast, waardoor er een typisch verlies van vibratiegevoel en gevoel van gewrichtspositie optreedt, met slechts minimaal verstoorde pijn en temperatuursensaties. Dit patroon van sensorisch verlies en de invaliderende chorea die in ernstiger gevallen kan optreden, kan als gevolg hebben dat de patiënt niet meer kan lopen, ondanks het feit dat er geen motorische afwijkingen zijn. Een bijzonder zorgwekkend aspect van de cisplatine neurotoxiciteit is dat de ontwikkeling betrekkelijk lang duurt. Vaak treden klachten en symptomen pas aan het einde van de behandeling op, of verslechteren aanzienlijk na het einde van de behandeling.17 Hierdoor wordt de behandeling niet tijdig gestaakt bij patiënten met neurotoxiciteit. Neurotoxiciteit en niertoxiciteit zijn dosisbeperkende factoren voor cisplatine. In ernstiger gevallen kan slechts gedeeltelijk herstel optreden. Naast perifere neurotoxiciteit kan cisplatine ook voorbijgaand het symptoom van Lhermitte geven.18 Dit symptoom bestaat uit elektrische sensaties langs de rug uitstralend naar de extremiteiten bij flexie van de nek en ontstaat weken tot maanden na de behandeling. Het is de veronderstelling dat tijdelijke demyelinisatie in de achterstrengen van het ruggenmerg verantwoordelijk is. Carboplatin is nauwelijks neurotoxisch; in tegenstelling tot cisplatine is de belangrijkste toxiciteit van dit geneesmiddel beenmergsuppressie.
Oxaliplatin is een derde generatie platinumderivaat met activiteit tegen een aantal tumoren zoals colorectale kanker, borstkanker en longkanker. Het kan een acute sensorische axonale neuropathie veroorzaken, waarschijnlijk door een acute channelopathy.19 Deze acute neuropathie heeft nogal typische klinische sensorische kenmerken: naast distale paresthesie klagen patiënten over periorale en faryngolaryngeale dysesthesie. Oxaliplatin kan tevens een chronische cumulatieve axonale sensorische neuropathie veroorzaken, die afhankelijk lijkt van de cumulatieve dosis. De neurotoxiciteit is dose limiting, en wordt vooral gezien na behandeling met een cumulatieve dosering van meer dan 800-1000 mg/m2 oxaliplatin. Op dat dosis niveau is neuropathie frequent, en vaak uitgesproken (graad 3) met begeleidende ataxie.20 Bij lagere doseringen met de combinatie oxaliplatin en 5-FU wordt bij tot 5% van de patiënten graad 3 neurotoxiciteit gezien. Bij neurofysiologisch onderzoek vallen de verminderde sensibele zenuwpotentialen en relatief gespaarde motore potentialen op.21 Over het algemeen treedt binnen 6 maanden na het staken van de behandeling een verbetering op, maar met name de paresthesieën, gevoelsstoonissen blijken vaak te blijven bestaan.
Paclitaxel neuropathie is vooral afhankelijk van de dosis per cyclus, en is zelden ernstig van aard als de dosis onder de 200 mg/m2 wordt gehouden.22 Het betreft een axonale sensorische (meer dan motorische) neuropathie. Bij gevoelige personen beginnen de symptomen vlak na de aanvang van de behandeling, met een neiging tot verbetering vlak voor de volgende cyclus en verslechtering na verdere cycli. De dysesthesie is vaak opvallend, en als de behandeling wordt voortgezet ontstaat ernstige zwakte. Als de behandeling niet wordt aangepast treedt slechts beperkt herstel op en kan de dysesthesie invaliderend zijn.
Docetaxel induceert een zelfde soort neuropathie, maar omdat er meestal andere toxiciteiten aanwezig zijn is het zelden dosisbeperkend. Aangenomen wordt dat taxanen tevens interfereren met tubulair intra-axonaal transport.
Taxanen en cisplatine zijn werkzaam tegen gelijksoortige tumortypen (hoofd en hals, long en eierstokkanker) en deze middelen worden dan ook vaak gecombineerd. Zoals te verwachten is de neurotoxiciteit bij een combinatie verhoogd. Neuropathische pijn is vaak een opvallend kenmerk van de combinatiekuren, en neurotoxiciteit is zeker dosisbeperkend. Als de behandeling bij patiënten met neurotoxiciteit wordt voortgezet is persisterende invaliderende dysesthesie vaak het gevolg.
Bortezomib is een nieuw middel, werkzaam tegen multipel myeloom. Het kan sensorische neuropathie veroorzaken met voornamelijk aantasting van de kleine vezels, waardoor vaak een mogelijk zeer pijnlijk brandend gevoel bestaat.23 Bij neurologisch onderzoek is er weinig tot geen uitval. Soms is er distaal een verlies van pijn en temperatuur. De neuropathie treedt op bij een cummulatieve dosis van meer dan 26mg/m2. Het kan ernstiger zijn bij patiënten met een pre-existente neuropathie. Neuropathische pijnstillers sorteren weinig effect. Op dit moment is de enige optie om de dosis onmiddellijk te verminderen of de behandeling te staken zodra de patiënt neuropathische pijn krijgt. De neuropathie is in de meeste gevallen reversibel binnen 3-4 maanden.23
Thalidomide wordt eveneens gegeven bij het multipel myeloom. Het kan een overwegend sensorische neuropathie geven. De klassieke symptomen bestaan uit paresthesieën in voeten en handen, met verminderd gevoel voor tast en pijn, maar gespaarde vibratiezin en reflexen.24 Pijn is zelden prominent aanwezig. Het geleidingstijden onderzoek laat lage sensibele actiepotentialen zien, met relatief gespaarde snelheden. Na het stoppen kan de neuropathie toenemen in de loop van maanden en het herstel is meestal onvolledig. Met doses van 200-400mg per dag is de incidentie hoog tot wel 83% in een jaar.24 Maar ook bij een dosis van 25-50mg per dag wordt uiteindelijk bij de helft van de patiënten een sensorische neuropathie gezien. Bij een graad 2 toxiciteit ( interfering with function, but not interfering with activities of daily living) wordt aangeraden te stoppen. Bij het ontbreken van een alternatief kan bij een graad 1 neuropathie (not interfering with function) gestart worden met een reductie van 50%. Lenalidomide, een thalidomide analoog die geen significante neurotoxiciteit heeft, kan een alternatief zijn.
Al deze middelen zijn effectief tegen een breed scala van humane kanker, en hun neurotoxiciteit interfereert met de effectieve behandeling van de kanker. Strategieën om de neurotoxiciteit tegen te gaan zijn dosis reductie (of het gebruik van alternatieve geneesmiddelen), het gebruik van preventieve geneesmiddelen en symptomatische middelen. Symptomatische middelen zijn aangewezen bij het beheersen van dysesthesie en pijn. De geneesmiddelen die het meest voor deze indicatie worden gebruikt zijn gabapentine, amitriptyline, tramadol, carbamazepine en fentanyl pleisters. Pijn en/of dysesthesie verlichting is zelden volledig, en vaak treden bijwerkingen op die een effectieve symptoombehandeling in de weg staan. Dosisvermindering verhindert uiteraard een effectieve antikanker behandeling, en vooral voor patiënten die op de behandeling reageren is dit een zeer ongelukkige maatregel. Een geneesmiddel dat neurotoxische bijwerkingen voorkomt maakt voortzetting van de behandeling bij deze patiënten mogelijk, maar kan ook de dosisbeperkende bijwerkingen voorkomen zodat een verdere dosisescalatie mogelijk wordt. Een echt protectiemiddel zou niet alleen de kwaliteit van leven verbeteren, maar ook leiden tot een betere tumorbehandeling. Vooralsnog zijn dergelijke middelen nog niet gevonden in goed prospectief onderzoek.
Vooral perifere neurotoxiciteit is een veel voorkomende bijwerking van diverse antineoplastische middelen. Kennis betreffende de klachten en symptomen van neurotoxiciteit is belangrijk voor de dagelijkse praktijk, zodat in een vroeg stadium de diagnose wordt gesteld en zo irreversibele schade kan worden voorkomen. In het geval van neurotoxiciteit dienen voor- en nadelen goed tegen elkaar te worden afgewogen en overleg tussen de behandelend oncoloog en neuroloog is hierbij van groot belang.
- Nicolao P, Giometto B. Neurological toxicity of ifosfamide. Oncology. 2003;65 Suppl 2:11-6.
- Meanwell CA, Blake AE, Latief TN, Blackledge G, Mould JJ, Blake DR, et al. Encephalopathy associated with ifosphamide/mesna therapy. Lancet 1985;i:406-407.
- David KA, Picus J. Evaluating risk factors for the development of ifosfamide encephalopathy. Am J Clin Oncol. 2005 Jun;28(3):277-80.
- Kupfer A, Aeschlimann C, Wermuth B, Cerny T. Prophylaxis and reversal of ifosfamide encephalopathy with methylene blue. Lancet 1994;343:763-764
- Geiser CF, Bishop Y, Jaffe N, Furman L, Traggis D, Frei E. Adverse effects of intrathecal methotrexate in children with acute leukemia in remission. Blood. 1975 Feb;45(2):189-95.
- Vezmar S, Becker A, Bode U, Jaehde U. Biochemical and clinical aspects of methotrexate neurotoxicity. Chemotherapy. 2003 May;49(1-2):92-104.
- Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J.Clin.Oncol. 1998;16:859-63.
- Herzig RH, Hines JD, Herzig GP, Wolff SN, Cassileth PA, Lazarus HM, et al. Cerebellar toxicity with high-dose cytosine arabinoside. J Clin Oncol. 1987 Jun;5(6):927-32.
- Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA, Shapiro W, Swinnen L, Rozental JR, et al. Randomized trial of a slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis. J Clin Oncol. 1999 Oct;17(10):3110-6.
- Riehl JL, Brown WJ. Acute cerebellar syndrome secondary to 5-fluorouracil therapy. Neurology. 1964 Oct;14:961-7
- Feinberg WM, Swenson MR. Cerebrovascular complications of L-asparaginase therapy. Neurology. 1988 Jan;38(1):127-33.
- Koopman M, Muller EW, Punt CJ. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome caused by bevacizumab: report of a case. Dis Colon Rectum. 2008 Sep;51(9):1425-6.
- Govindarajan R, Adusumilli J, Baxter DL, El-Khoueiry A, Harik SI. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome induced by RAF kinase inhibitor BAY 43-9006. J Clin Oncol. 2006 Oct 1;24(28):e48.
- Kapiteijn E, Brand A, Kroep J, Gelderblom H. Sunitinib induced hypertension, thrombotic microangiopathy and reversible posterior leukencephalopathy syndrome. Ann Oncol. 2007 Oct;18(10):1745-7.
- Selleri C, Pane F, Notaro R, Catalano L, Santoro LE, Luciano L, et al. All-trans-retinoic acid (ATRA) responsive skin relapses of acute promyelocytic leukaemia followed by ATRA-induced pseudotumour cerebri. Br J Haematol. 1996 Mar;92(4):937-40.
- Green LS, Donoso JA, Heller-Bettinger IE, Samson FE. Axonal transport disturbances in vincristine-induced peripheral neuropathy. Ann Neurol. 1977 Mar;1(3):255-62.
- Mollman JE, Hogan WM, Glover DJ, McCluskey LF. Unusual presentation of cis-platinum neuropathy. Neurology. 1988 Mar;38(3):488-90.
- Walther PJ, Rossitch E Jr, Bullard DE. The development of Lhermitte's sign during cisplatin chemotherapy. Possible drug-induced toxicity causing spinal cord demyelination. Cancer. 1987 Nov 1;60(9):2170-2.
- Pasetto LM, D'Andrea MR, Rossi E, Monfardini S. Oxaliplatin-related neurotoxicity: how and why? Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Aug;59(2):159-68.
- Louvet C, André T, Tigaud JM, Gamelin E, Douillard JY, Brunet R, et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol. 2002 Dec 1;20(23):4543-8.
- Krishnan AV, Goldstein D, Friedlander M, Kiernan MC. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 2005 Jul;32(1):51-60.
- Lipton RB, Apfel SC, Dutcher JP, Rosenberg R, Kaplan J, Berger A, et al. Taxol produces a predominantly sensory neuropathy. Neurology. 1989;39:368–373.
- Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3113-20.
- Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zamagni E, Tosi P, et al. Neuropathy in multiple myeloma treated with thalidomide: a prospective study. Neurology. 2007 Aug 7;69(6):573-81.
naar boven
Laatste Wijziging: 03-02-2010