Neurologie en radiotherapie
Neurologische complicaties van radiotherapie
A.T. Swaak - Kragten
Radiotherapeut - Oncoloog, ErasmusMC/Daniel den Hoed
21 januari 2010
Inleiding
Radiotherapie (RT) veroorzaakt niet allen schade aan tumorcellen, maar ook aan de cellen van de normale weefsels die in het bestraalde volume liggen.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen acute bijwerkingen, die tijdens en tot 6 weken na afloop van de RT worden gezien, subacute (6 weken tot 6 maanden) en late bijwerkingen (6 maanden tot (vele) jaren). Daarbij geldt dat de (sub)acute bijwerkingen over het algemeen voorbijgaand van aard zijn en de late bijwerkingen niet alleen blijvend zijn maar ook progressief kunnen zijn tot vele jaren na de RT.
Specifiek voor het centraal zenuwstelsel worden de volgende onderliggende pathofysiologische mechanismen beschreven:
In de eerste dagen tot weken na RT is er sprake van onder andere endotheelschade en vasogeen oedeem met verstoring van de bloed-hersenbarriere.
Subacute bijwerkingen worden veroorzaakt door passagère demyelinisatie en wederom veranderingen in de bloed-hersenbarriere door endotheelschade.
Maanden tot jaren na de RT ziet men bij PA-onderzoek vasculopathie: fibrinoide wandverdikking, thrombose, teleangiectasieen, bloedinkjes en infarcering met necrose; fibrose; gliosis; verlies van neuronen; blijvende demyelinisatie (atrofie) en axiale degeneratie.
Er lijkt sprake van een complex multifactorieel proces waarbij diverse celtypen betrokken zijn en er overproductie plaatsvindt van onstekingsmediatoren (cytokinen, groeifactoren) en vrije zuurstofradicalen.
Hersenen
Acute bijwerkingen kunnen zijn: moeheid; oedeemvorming waardoor verhoogde intracraniele druk met hoofdpijn, misselijkheid en braken en verergering pre-existente neurologische uitval; alopecia; irritatie huid en slijmvliezen; conjunctivitis; otitis externa.
Subacute bijwerkingen kunnen zijn: somnolentie, lethargie, cognitieve stoornissen, verergering pre-existente neurologische uitval. Ten gevolge van de verstoring van de bloed-hersenbarriere door endotheelbeschadiging zie je bij MRI-onderzoek zones met contrastaankleuring en inhomogeniteit van de witte stof zodat het onderscheid tussen radiatie-effecten en tumorrecidief zeer moeilijk kan zijn!!
Late bijwerkingen kunnen zijn:
- uitval hypofyse/hypothalamushormonen (tot wel 40% van de patienten bestraald voor primaire hersentumoren!)
- droge ogen; visusproblemen door catarrhact, opticusneuropathie of beschadiging retina
- radiatienecrose (CAVE onderscheid recidief tumor!). Dit wordt in de regel pas gezien bij totale doses van tenminste 50 Gy in fracties van 2.0. Door de ruimte-innemende werking en het omgevende oedeem kan er focale neurologiesche uitval ontstaan.
- diffuse witte stofafwijkingen met cognitieve problemen zoals problemen met aandacht, concentratie en korte-termijngeheugen en bij kinderen IQ-verlies
- beeld van zogenaamde leuko-encephalopathie met cognitieve stoornissen en gedragsveranderingen, progressieve ataxie, verwardheid en geheugenverlies, apathie, dementie en overlijden; dit beeld wordt met name beschreven na combinatie van (whole brain) RT met chemotherapie
Risicofactoren geassocieerd met het ontstaan van late schade:
- Behandeling: bestralingsvolume, fractiedosis, totale dosis, combinatie met chemotherapie
- Patient: leeftijd (kinderen! maar ook ouderen), onderliggende ziekten (hypertensie, DM)
Symptomatische radiatienecrose wordt behandeld met hoge dosis corticosteroiden, bij onvoldoende effect is soms chirurgische decompressie noodzakelijk. De laatste tijd zijn er in de literatuur enige aanwijzingen dat VEGF-remmers een rol kunnen spelen in de preventie en behandeling van radiatie-geinduceerde vasculopathie, hierover bestaan nog weinig klinische data.
Myelum
Acuut: er wordt geen acute klinische toxiciteit van bestraling van het myelum beschreven.
Subacuut kan er sprake zijn van voorbijgaande radiatiemyelopathie. Dit geeft het kenmerkende syndroom van Lhermitte: een shock-achtige sensatie door de hele rug bij buigen van de nek. Het beeld is self limiting na gemiddeld 6 maanden tot een jaar, behandeling is niet nodig. Het treedt op na doses hoger dan 40 Gy. Overigens is dit beeld niet voorspellend voor late myelopathie!
Late myelopathie wordt gezien vanaf 6 maanden tot jaren na de RT. Klinisch uit radiatiemyelopathie zich als progressieve spierzwakte met sensibele uitval, sfincter-dysfunctie en hyperreflexie, corresponderend met het niveau van de myleum- beschadiging. Deze uitval is helaas irreversibel!
Om de diagnose radiatiemyelopathie te kunnen stellen moeten andere oorzaken zijn uitgesloten. Veruit de meest voorkomende oorzaak van myelopathie bij een patient met kanker is ziekteprogressie! De differentiaaldiagnose:
- Progressieve ziekte/metastsen (epidurale uitbreiding wervelmetastasen, LM metastasering)
- Neurotoxiciteit chemotherapie, trauma, vit B12 deficiëntie
- Paraneoplastische syndromen
- Demyeliniserende ziekte (MS)
Verder moet het niveau van de uitval overeenkomen met het bestraalde gebied en ook de gegeven dosis (tenminste 50 Gy) en het interval tussen de RT en het ontstaan van de symptomen (tenminste 6 maanden) moeten “kloppen”.
Bij beeldvorming door middel van MRI wordt initieel meestal een niet-afwijkend beeld gezien, later is er zwelling van het myelum en aankleuring na contrast. Dan ook hypo-intensiteit op de T1- en hyperintensiteit op de T2-gewogen opnamen. Nog weer later is er sprake van atrofie.
Risicofactoren geassocieerd met het ontstaan van late radiatiemyelopathie:
- Behandeling: fractiedosis, totale dosis, interval tussen de fracties, bestraald volume, concomitante chemotherapie
- Patient: comorbiditeit (DM, hypertensie, pre-existent vaatlijden)
Er is geen effectieve behandeling bekend. Te overwegen vallen proefbehandelingen met hoge dosis corticosteroiden, anticoagulantia of eventueel hyperbare zuurstof therapie
Plexus brachialis
(Sub)acuut
Tijdens de RT of gedurende de maanden erna kan sprake zijn van voorbijgaande plexopathie. Typische symptomen zijn een doof gevoel in de vingers en zwakte van de schouder-musculatuur en biceps. De klachten kunnen behandeld worden met corticosteroiden maar zullen in principe spontaan genezen.
Laat
RIBP (Radiation Induced Brachial Plexopathy)is een irreversibele beschadiging van de plexus brachialis, leidend tot progressieve sensibele en motorische uitval, vaak resulterend in complete paralyse.
Initiële symptomen zijn meestal paraesthesie en hypaesthesie, maar ook neuropathische pijn is een veel voorkomend symptoom (30 - 50% van de gevallen)
De ernst van de uitval en pijn kan gedurende jaren na aanvang van de symptomen toenemen!
De frequentie loopt uiteen van 1.2 - 19% (afhankelijk van de follow-up duur, de gegeven dosis, bestralingstechniek en overige behandelingen). De latentietijd is 2 - 240 maanden, mediaan 1 - 2 jaar.
Risicofactoren geassocieerd met het ontstaan van late schade:
- Behandeling: fractiedosis, totale dosis, combinatie met chemotherapie
- Patient: leeftijd (jongere patienten meer risico), onderliggende ziekten (hypertensie, DM)
NB: Plexopathie kan uiteraard ook veroorzaakt worden door tumorrecidief!
Alarmsymptomen:
- Presentatie met pijn zonder sensibele stoornissen
- Syndroom van Horner
- Radiatiedosis < 50 Gy of interval < 6 maanden
NB: ditzelfde geldt uiteraard voor de plexus lumbosacralis!
Conclusie
Late radiatieschade geeft vaak ernstige en irreversibele symptomen die soms pas jaren na de behandeling ontstaan. Er zijn nauwelijks zinvolle therapeutische opties. Altijd diagnose per exclusionem!
Literatuur
- Radiation response of the central nervous system. Schultheiss T. et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Mar 30;31(5):1093-112. Review artikel met > 100 referenties!
- Mechanisms of radiaton-induced brain toxicity and implications for future clinical trials. Kim JH et al, J Neurooncol 2008; 87:279-86
- Delayed radiation toxicity after focal or whole brain radiotherapy for low-grade glioma. Swennen et al, J Neurooncol 2004;66:333-9
- The radiation dose-response of the human spinal cord. Schultheiss T. et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Aug 1;71(5):1455-9
- Morbidity related to axillary irradiation in the treatment of breast cancer. Bentzen S. et al, Acta Oncol. 2000;39(3):337-47
- Radiation-induced brachial plexopathy; neurological follow-up in 161 recurrence-free breast canver patients. Olsen N. et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Apr 30;26(1):43-9
- Double-blind randomized phase II study of hyperbaric oxygen in patients with radiation-induced brachial plexopathy. Pritchard et al,Radiother Oncol. 2001 Mar;58(3):279-86
Laatste Wijziging: 03-02-2010